副腎皮質機能亢進症（犬）症状と治療方法のポイント

副腎皮質機能亢進症（犬）の症状と治療方法

副腎皮質機能亢進症の基本メカニズムと原因

副腎皮質機能亢進症（クッシング症候群）は、犬の内分泌疾患の中でも比較的一般的に認められる疾患です。この病態では、副腎皮質が過剰に活動し、コルチゾールと呼ばれるホルモンが通常より多く産生されることが根本的な問題となります。

コルチゾールは通常、体内で以下のような重要な役割を担っています。

• 脂肪分解の促進
• 糖新生と血糖値の調整
• 筋肉の代謝調整
• 抗炎症作用
• 免疫系の調整

この疾患の発症メカニズムを理解するには、脳下垂体と副腎の関係性を把握することが重要です。通常、脳下垂体から分泌される副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）が副腎皮質に作用し、コルチゾールの産生を促します。コルチゾールレベルが上昇すると、フィードバック機構により脳下垂体からのACTH分泌が抑制されるのが正常です。

犬の副腎皮質機能亢進症の主な原因は次の3つに分類されます。

1. 下垂体腫瘍に起因する下垂体性クッシング症候群（約80-85%）。

   脳の下垂体に発生した腫瘍（主に微小腺腫）が、ACTH過剰分泌を引き起こします。これにより、副腎皮質が過剰に刺激され、コルチゾール産生が増加します。この型が最も一般的です。

2. 副腎腫瘍に起因する副腎性クッシング症候群（約15-20%）。

   副腎に直接腫瘍が発生し、下垂体からのACTHに依存せずにコルチゾールを過剰産生します。これらは良性（腺腫）または悪性（腺癌）の場合があります。

3. 医原性クッシング症候群。

   ステロイド薬（プレドニゾロンなど）の長期投与によって、体内で同様の症状が引き起こされます。これは厳密には副腎皮質自体の機能亢進ではないものの、同様の臨床症状を呈します。

遺伝的要因も一部関与していると考えられていますが、多くの場合、明確な発症原因は特定できません。中高齢の犬に多く発症し、特に小型犬種（ダックスフンド、プードル、テリア類など）での発症率が高いとされています。

副腎皮質機能亢進症における特徴的な臨床症状と早期発見のポイント

副腎皮質機能亢進症は進行性の疾患であり、初期症状は軽微なものが多いため見逃されがちです。しかし、早期発見と治療開始が長期的な予後に大きく影響するため、以下の特徴的な臨床症状を理解しておくことが重要です。

主要な臨床症状：

1. 多飲・多尿（PU/PD）：最も一般的かつ早期に現れる症状です。犬が異常に水を多く飲み、それに伴って頻繁に排尿する様子が観察されます。尿量が増加し、尿の比重が低下することが特徴です。
2. 食欲亢進：通常の食事量では満足せず、常に空腹を訴えるような行動が見られます。しかし食欲が増加する一方で、筋力は低下していくことがあります。
3. 特徴的な体型変化。
   • お腹が膨らむ「ポットベリー」と呼ばれる腹部膨満
   • 四肢が細くなる（筋肉萎縮）
   • 全体的に丸みを帯びた体型への変化
4. 皮膚と被毛の変化。
   • 皮膚の菲薄化（皮膚が薄くなる）
   • 左右対称性の脱毛
   • 皮膚の色素沈着（特に腹部や鼠径部）
   • 皮膚の石灰化（カルシノーシス・クティス）
   • 創傷治癒の遅延
   • 皮膚感染症への抵抗力低下
5. 呼吸器系の変化。
   • 呼吸が荒くなる
   • 運動耐性の低下
   • 易疲労性
6. 神経学的症状：特に下垂体腫瘍が大きくなった場合（マクロアデノーマ）に見られます
   • 行動変化
   • 方向感覚の喪失
   • 発作
   • 意識レベルの変化
7. 二次的な合併症。
   • 再発性の尿路感染症
   • 高血圧
   • 肝機能障害
   • 糖尿病
   • 膵炎

早期発見のポイント：

特に以下の組み合わせが認められた場合は、本疾患を疑う必要があります。

• 8歳以上の中高齢犬
• 数ヶ月にわたる緩徐な多飲多尿の進行
• お腹だけが膨れるような特徴的な体型変化
• 被毛や皮膚の質の変化

これらの症状が認められた場合、血液検査で以下の特徴的な変化が見られることが多いです。

• 肝酵素（特にALP）の顕著な上昇
• コレステロール値の上昇
• ストレスリウコグラム（好中球増加、リンパ球減少、好酸球減少）
• 血糖値の軽度上昇

これらの臨床症状は単独では他の疾患と鑑別が困難なため、複数の症状を組み合わせて総合的に判断することが重要です。また、症状の進行は緩やかなことが多いため、飼い主が気づきにくいことがあります。定期的な健康診断と体重測定、飲水量のモニタリングなどを推奨します。

副腎皮質機能亢進症の診断方法と検査アプローチ

副腎皮質機能亢進症の診断は、臨床症状の評価から始まりますが、確定診断には段階的な検査アプローチが必要です。以下に、診断のためのステップバイステップの方法を詳述します。

1. 初期評価：

• 詳細な問診：症状の発現時期、進行状況、飲水量・排尿量の変化、食欲、活動性など
• 身体検査：腹部膨満、皮膚状態、筋肉量、被毛状態などの評価
• 基本的血液検査・尿検査：一般的なスクリーニング

副腎皮質機能亢進症を示唆する一般血液検査の異常値。

• ALP（アルカリフォスファターゼ）の顕著な上昇
• ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）の中等度上昇
• 高コレステロール血症
• 軽度の高血糖
• 尿比重低下（1.015以下）

2. スクリーニング検査：

• 尿中コルチゾール/クレアチニン比（UCCR）。
  • 簡便なスクリーニング法
  • 感度は高いが特異性は低い（偽陽性が多い）
  • 正常値：通常15×10^-6以下
  • 家庭での早朝尿サンプルが最適

  3. 確定診断のための機能検査：

  a. ACTH刺激試験。

  • 最も広く用いられる機能検査
  • 方法。
    1. 基準血清コルチゾール値の測定
    2. 合成ACTH（コシンチロピン）の投与（0.25mg/頭 IV/IM）
    3. 投与後1時間後の血清コルチゾール値の測定
  • 判定基準。
    • 正常犬：コルチゾール値 < 450-500 nmol/L (16-18 µg/dL)
    • クッシング症候群：コルチゾール値 > 600 nmol/L (22 µg/dL)
  • 特徴。
    • 副腎性クッシング症候群では反応が弱い場合がある
    • 感度約85％、特異性約85％
    • 医原性クッシング症候群の診断にも有用

    b. 低用量デキサメサゾン抑制試験（LDDST）。

    • 方法。
      1. 基準血清コルチゾール値の測定
      2. デキサメサゾン（0.01-0.015mg/kg）のIV投与
      3. 投与後4時間および8時間の血清コルチゾール値測定
    • 判定基準。
      • 正常犬：4時間後および8時間後のコルチゾール値が顕著に抑制
      • クッシング症候群：8時間後のコルチゾール値 > 40 nmol/L (1.4 µg/dL)
    • 特徴。
      • 感度約95％、特異性約70％
      • 下垂体依存性と副腎依存性の鑑別にも役立つ場合がある

      4. 病型鑑別のための検査：

      a. 高用量デキサメサゾン抑制試験（HDDST）。

      • 下垂体依存性と副腎依存性の鑑別に有用
      • 方法はLDDSTと同様だが、デキサメサゾン用量が0.1mg/kg
      • 下垂体依存性では部分的抑制が見られることが多い

      b. 内因性ACTH濃度測定。

      • 下垂体依存性：ACTH濃度正常または上昇
      • 副腎依存性：ACTH濃度抑制（<5 pg/mL）
      • サンプル採取と保存に注意を要する

      5. 画像診断：

      a. 腹部超音波検査。

      • 副腎の大きさ・形態の評価
      • 正常犬の副腎サイズ：長さ2.0-3.0cm、厚さ0.4-0.6cm
      • 下垂体依存性：両側対称性肥大の傾向
      • 副腎依存性：片側拡大、対側萎縮の傾向
      • 腫瘍の浸潤性や転移の評価にも有用

      b. CT・MRI検査。

      • 下垂体腫瘍の同定と大きさの評価
      • 副腎腫瘍の詳細な評価
      • 周囲組織への浸潤や転移の評価
      • 手術適応や予後判定に重要

      診断においては単一の検査結果のみに依存せず、複数の検査結果と臨床症状を総合的に評価することが重要です。特に、スクリーニング検査で陽性となった場合は、必ず確定診断のための機能検査を実施すべきです。また、検査実施前のステロイド投与やストレス状態は検査結果に影響を与える可能性があるため、これらの因子を考慮する必要があります。

      副腎皮質機能亢進症の最新治療方法と薬物療法の進展

      副腎皮質機能亢進症の治療は、病型（下垂体性か副腎性か）、臨床症状の重症度、併発疾患の有無などを考慮して個別に計画する必要があります。近年、治療オプションは拡大し、特に薬物療法では新たな選択肢が登場しています。

      1. 下垂体依存性クッシング症候群（PDH）の治療

      A. 内科的治療（薬物療法）

      ① トリロスタン（Trilostane）：現在の第一選択薬

      • 作用機序：3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害によるコルチゾール合成阻害
      • 投与量：2-5 mg/kg/日、分1-2回経口投与（食後）
      • 治療効果。
        • 投与開始後1-2週間で多飲多尿などの症状改善
        • 皮膚症状の改善には数ヶ月要することがある
      • モニタリング。
        • 初回投与後10-14日目にACTH刺激試験
        • 投与4時間後のコルチゾール値が1.5-5.0 μg/dL（40-140 nmol/L）を目標
        • 安定後は3-6ヶ月ごとの評価
      • 注意点。
        • 肝機能・腎機能障害例では慎重投与
        • 副作用（嘔吐、食欲不振、虚脱など）出現時は投与中止

        ② ミトタン（Mitotane/o,p’-DDD）。

        • 作用機序：副腎皮質細胞の選択的破壊
        • 投与プロトコル。
          • 導入期：25-50 mg/kg/日を7-10日間
          • 維持期：50 mg/kg/週を分2-3回
        • 効果：約80%の症例で症状改善
        • 欠点。
          • 副作用リスクが高い（嘔吐、食欲不振、神経症状など）
          • 頻回なモニタリングが必要
          • 永続的な副腎皮質機能低下を引き起こす可能性

          ③ ケトコナゾール（Ketoconazole）。

          • 作用機序：ステロイド合成酵素阻害
          • 投与量：10-15 mg/kg/日、分2回
          • 有効率：約50%（トリロスタン、ミトタンより低い）
          • 使用場面：他剤が使用できない場合の代替薬

          ④ セレギリン（Selegiline/L-Deprenyl）。

          • 作用機序：ドーパミン作動性により下垂体ACTH分泌抑制
          • 投与量：1-2 mg/kg/日、分1回
          • 有効率：20%未満（軽症例に限られる）

          B. 外科的治療

          ① 経蝶形骨下垂体切除術。

          • 適応：下垂体マクロアデノーマ（>10mm）による神経症状がある場合
          • 長所：根治の可能性
          • 短所。
            • 高度な専門技術が必要
            • 合併症リスク（尿崩症、低ナトリウム血症など）
            • 術後ホルモン補充療法が必要な場合がある

            C. 放射線療法

            • 適応：大型の下垂体腫瘍、手術適応外の症例
            • 方法：定位放射線治療（SRT）、強度変調放射線治療（IMRT）など
            • 効果：腫瘍縮小と神経症状の改善
            • 欠点。
              • 高額
              • 専門施設での実施が必要
              • 効果発現までに時間を要する（数ヶ月）

              2. 副腎依存性クッシング症候群（ADH）の治療

              A. 外科的治療

              • 適応：片側性副腎腫瘍、明らかな転移がない場合
              • 方法：副腎摘出術（開腹または腹腔鏡）
              • 成功率。
                • 良性腺腫：約90%
                • 悪性腺癌：約50%（転移の有無や完全切除可能かによる）
              • 術後管理。
                • 副腎皮質機能不全のモニタリング
                • 必要に応じたグルココルチコイド補充

                B. 内科的治療

                • 適応：手術不適応例、広範な転移例、高齢または全身状態不良例
                • 方法：トリロスタンによる対症療法
                • 用量：下垂体性よりやや高用量（6-8 mg/kg/日）が必要なことがある

                3. 最新の治療アプローチと研究動向

                ① 新規薬剤の開発。

                • レロトリブ（Relacorilant）：選択的グルココルチコイド受容体拮抗薬
                • オシロドロスタット（Osilodrostat）：11β-水酸化酵素阻害薬
                • これらは人医療での使用が先行し、将来的に獣医療への応用が期待される

                ② 分子標的療法。

                • 副腎皮質癌に対するミトタン＋EDP（エトポシド、ドキソルビシン、シスプラチン）療法
                • チロシンキナーゼ阻害薬の応用研究

                ③ 遺伝子治療。

                • 下垂体特異的遺伝子発現調節による実験的アプローチ
                • 現在は研究段階だが将来的な治療オプションとして期待

                4. 治療選択のための意思決定フロー

                分類	第一選択	代替オプション	考慮すべき因子
                下垂体依存性	トリロスタン	ミトタン、放射線療法	腫瘍サイズ、神経症状、費用
                副腎依存性	副腎摘出術	トリロスタン	転移の有無、全身状態
                医原性	ステロイド漸減	支持療法	原疾患の管理

                治療の成功は、適切な診断と個々の症例に合わせた治療計画、そして定期的なフォローアップによって大きく左右されます。特に内科的治療では、定期的なモニタリングと用量調整が重要です。

                犬の副腎皮質機能亢進症の診断と治療に関する日本獣医学会の詳細ガイドライン

                副腎皮質機能亢進症治療中のモニタリングと長期管理の秘訣

                副腎皮質機能亢進症の治療は、一度開始すると多くの場合、生涯にわたって続ける必要があります。治療効果を最大化し、副作用を最小化するためには、適切なモニタリングと長期管理が不可欠です。このセクションでは、実臨床に役立つ具体的な管理のポイントを解説します。

                1. 薬物療法中のモニタリングスケジュール

                A. トリロスタン投与時のモニタリング

                時期	評価項目	判断基準
                投与開始10-14日後	ACTH刺激試験、電解質、一般状態	投与後4-6時間のコルチゾール値1.5-5.0 μg/dL
                30日後	ACTH刺激試験、電解質、一般状態	同上
                90日後	ACTH刺激試験、血液生化学、電解質	同上、合併症の評価
                以降3-6ヶ月ごと	ACTH刺激試験、血液生化学、電解質	同上、長期合併症の評価

                B. 治療効果不十分時の対応

                臨床症状改善が見られない場合。

                • ACTH刺激試験でコルチゾール値が目標範囲内→投与量10-25%増量
                • ACTH刺激試験でコルチゾール値が高値→投与量25-50%増量または投与回数増加
                • 投与量変更後は10-14日後に再評価

                C. 過剰抑制時の対応

                副腎機能低下を示唆する症状（食欲不振、嘔吐、下痢、虚脱）がある場合。

                • 直ちに投薬中止
                • 電解質評価（特にNa/K比）
                • 補液および必要に応じてプレドニゾロン補充（0.2-0.4 mg/kg）
                • 回復後、25-50%減量で再開または投与間隔延長

                2. 長期管理における重要ポイント

                A. 臨床症状の定期評価

                以下の症状の改善度を定量的に評価する。

                • 飲水量・排尿量（目安：正常犬の飲水量は60-90 ml/kg/日）
                • 食欲（過食から正常への改善）
                • 活動性・体力
                • 皮膚・被毛状態（再発毛、皮膚の厚さ回復）
                • 呼吸状態

                B. 身体測定によるモニタリング

                • 体重変化：過度の減少は過剰抑制のサイン
                • 腹囲測定：定点での測定値を記録
                • 筋肉量の評価：BCS（Body Condition Score）と共にMCS（Muscle Condition Score）を評価

                C. 併発疾患の管理

                • 高血圧管理：定期的な血圧測定（目標：収縮期血圧<160 mmHg）
                • 蛋白尿モニタリング：尿蛋白/クレアチニン比（UPC）
                • 糖尿病合併例：血糖値と糖化ヘモグロビン（フルクトサミン）
                • 膵炎リスク：定期的な膵特異的リパーゼ測定

                3. 飼い主教育と家庭でのケア

                A. 服薬管理のコツ

                • トリロスタンは食後投与が原則（吸収促進）
                • 錠剤カッターの使用（用量調整時）
                • 服薬カレンダーの活用
                • 投薬後30分は観察を継続

                B. 副作用モニタリングの教育

                以下の症状出現時は直ちに投薬中止し来院するよう指導。

                • 元気消失
                • 食欲不振が24時間以上継続
                • 嘔吐・下痢
                • 震え・虚脱

                C. 在宅モニタリングツール

                • 飲水量記録ノート（給水量と残量を記録）
                • 排尿回数・量のチェックリスト
                • 体重の定期測定（週1回）
                • 活動量追跡アプリ（可能であれば）

                4. 特殊状況での管理

                A. 高齢患者の管理

                • 治療開始は低用量から（通常用量の50-75%）
                • 頻回のモニタリング（特に腎機能）
                • 多臓器不全のリスク評価
                • QOL重視の総合的アプローチ

                B. 手術が必要となる場合の管理

                • トリロスタン治療中でも通常のストレス量ステロイドカバーは不要
                • 大手術時：デキサメタゾン 0.05-0.1 mg/kg IV
                • 術後：通常量のトリロスタン継続可能

                C. 急性疾患発症時の管理

                • 一時的な薬剤中止の判断（重症感染症、消化器疾患時）
                • 電解質異常の集中的モニタリング
                • 回復後の段階的再導入

                5. 長期予後と生活の質

                適切に管理された副腎皮質機能亢進症の症例では、診断時の年齢や合併症にもよりますが、質の高い生活を送ることが可能です。下垂体依存性クッシング症候群のトリロスタン治療例での中央生存期間は約2-3年と報告されていますが、4年以上生存する症例も珍しくありません。

                成功の鍵は、獣医師と飼い主のパートナーシップです。定期的な再評価と細やかな用量調整、そして飼い主による日々の細かな観察が、治療成功の基盤となります。特に薬物療法の場合、「治療」ではなく「管理」という概念を飼い主に理解していただくことが重要です。

                副腎皮質機能亢進症治療中の長期管理に関する詳細研究

                長期治療において最も重要なことは、コルチゾール値を「正常範囲内」に戻すことではなく、臨床症状を改善しながら副作用なく管理することです。この「臨床的効果」と「生化学的効果」のバランスを適切に保つことが、治療成功の鍵となります。